在哺乳动物王国里，藏着许多令人费解的进化谜题。当你看到蝾螈能再生断肢，斑马鱼能修复心脏时，可曾想过，为什么身为哺乳动物的我们，连耳朵上一个微小的伤口都难以完美愈合？这个看似简单的问题，背后却隐藏着再生医学最核心的奥秘。
蝾螈截肢后再生代表性图像
（图片来源：参考文献[1]）
最近，北京生命科学研究所、清华大学生物医学交叉研究院研究员王伟实验室与北京华大生命科学研究院研究员邓子卿、西北农林科技大学教授罗军等团队合作，在《科学》发表研究论文，他们找到了控制哺乳动物再生的“基因开关”，让本不能再生的小鼠成功长出了全新的耳廓软骨、皮肤甚至神经。这究竟是如何实现的？
耳朵上的再生之谜为了解开再生的谜题，科学家盯上了哺乳动物的耳朵——耳廓虽小，但结构复杂，包含皮肤、软骨、血管，能够很好地体现再生能力。他们在兔子、山羊等具有再生能力的动物耳廓上打出4毫米孔洞，同时给小鼠、大鼠的耳廓打上2毫米小孔。结果发现，30天内，兔耳伤口竟能完全愈合；而小鼠耳廓的微小孔洞却一直无法闭合，仅留下了疤痕组织。
兔子和小鼠的耳廓再生结果
（图片来源：参考文献[2]）
令人意外的是，当研究人员用单细胞测序技术对兔子和小鼠受伤的耳廓组织进行分析时，竟然发现小鼠其实已经启动了再生的预备程序，它们和兔子一样，会在伤口处形成再生芽基，也就是由快速增殖的细胞组成的修复中心。但小鼠的再生程序就像被按下了暂停键，无法启动组织形态发生相关的再生基因。
这个发现推翻了传统认知：哺乳动物再生能力的缺失，并非因为无法启动修复，而是因为修复程序被强行中断了。
揪出关键细胞：再生指挥官WIFs为了找到程序中断的根源，科学家利用空间转录组技术分析了再生的耳廓组织，结果发现在伤口深处潜伏着一群关键细胞——伤口诱导成纤维细胞（WIFs）。它们如同再生工程的指挥官，在兔子体内高效调度修复工作：指挥干细胞分化软骨，引导血管新生，组织神经重建。
兔子和小鼠损伤耳廓组织中的WIFs
（图片来源：参考文献[2]）
但这群指挥官在小鼠体内却消极怠工了。通过对比数万个细胞基因表达谱，科学家发现，兔子的WIFs会激活469个再生相关基因，其中包括控制骨骼形态的Bmp2、调控组织重建的Lef1等核心基因。而小鼠的WIFs却被疤痕基因主宰，特别是肌成纤维细胞标记物Acta2异常活跃，将伤口引向纤维化而非再生。
更关键的是，小鼠的WIFs不仅自身消极怠工，其周围微环境也十分恶劣。在兔子中，WIFs能接收表皮细胞发出的再生信号和肌肉细胞的形态发生指令，而小鼠的WIFs却被中性粒细胞释放的炎症因子所包围。
兔子和小鼠的WIFs中激活的基因
（图片来源：参考文献[2]）
破解基因开关：Aldh1a2的进化封印究竟是什么让WIFs罢工了？通过基因表达谱比较，研究团队发现了一个关键差异：Aldh1a2基因的表达。Aldh1a2编码的酶负责生产维甲酸（RA），这是一种已知在发育和再生过程中起重要作用的信号分子。
在兔子中，Aldh1a2在受伤后被强烈激活，源源不断地产生RA，这些RA分子精准定位到WIFs，激活再生程序；而在小鼠中，Aldh1a2的表达几乎检测不到。更糟的是，小鼠体内的RA降解途径在受伤后反而增强，导致本就匮乏的RA水平雪上加霜。
高再生潜能动物芽基中常见激活基因的鉴定，其中红色表示激活的基因，蓝色表示未激活的基因，小鼠耳廓为第二排。
（图片来源：参考文献[2]）
为什么小鼠的Aldh1a2基因在受伤后无法正常激活呢？研究人员在比较了兔子和小鼠基因组后发现，兔子的Aldh1a2基因周围有6个增强子元件（AE1～AE6），其中有两个增强子（AE1和AE5）在耳廓受伤再生时会被强烈激活，与基因启动子相互作用，激活基因表达。而在小鼠中，Aldh1a2基因的6个增强子元件有5个彻底失活。这可能是因为在啮齿动物祖先的演化过程中，为了适应环境压力，抛弃了这个“再生开关”。
兔子和小鼠Aldh1a2基因的活性增强子和启动子
（图片来源：参考文献[2]）
两种钥匙：重新打开“再生开关”面对这个失效的“再生开关”，研究团队设计了两种破解方案：第一种是基因置换。通过改造的腺相关病毒载体（AAV），将兔子的Aldh1a2基因直接递送到小鼠耳部伤口。结果发现，原本不愈合的耳洞开始收缩，新生软骨在30天内形成完整环状结构，甚至重新长出了被切断的神经纤维。
上图显示过表达Aldh1a2的小鼠完全恢复了耳廓再生，下图为过表达的Aldh1a2的免疫荧光染色（红色）
（图片来源：参考文献[2]）
第二种是外源补充RA。结果显示，腹腔注射RA的小鼠耳廓在30天内完全再生，效果与基因治疗组相当。更有趣的是，当RA与其降解抑制剂TLZ联用时，再生速度进一步加快，证明了RA的代谢平衡对再生修复至关重要。
腹腔注射RA可完全恢复小鼠耳廓再生
（图片来源：参考文献[2]）
人类能获得再生超能力吗？这项研究不仅解释了为什么小鼠不能再生耳朵，更揭示了哺乳动物再生能力的进化调控共性。当团队分析其他可再生动物时，发现RA信号通路始终扮演关键角色：在斑马鱼鳍再生中调控骨骼模式（参考文献[3]），在蝾螈肢体再生中指导细胞分化（参考文献[4]），甚至在鹿角再生中协调季节性生长（参考文献[5]）。而这项研究发现了RA与再生核心开关AP-1复合物的互动，更暗示了跨物种的保守调控机制。
小鼠在进化过程中耳廓再生失败的机制模型
（图片来源：参考文献[1]）
对人类医学而言，希望与挑战并存：目前RA药物已用于白血病治疗，安全性得到了验证。理论上，通过缓释材料将RA递送至关节软骨损伤处，或可激活人成纤维细胞的再生潜能。但挑战同样巨大，人类器官比小鼠耳廓复杂多得多，而且长期的RA治疗可能会引发维甲酸综合征、肝损伤等副作用。
结语从蜥蜴的尾巴到小鼠的耳朵，自然界隐藏的再生密码正被逐一破译。这项研究的价值远超耳廓再生本身，它首次在哺乳动物中证明，再生能力的丢失并非不可逆的进化代价，而只是调控再生的关键“基因开关”被关闭了。
或许不久的将来，皮肤创伤、关节软骨损伤甚至器官修复都将迎来全新的再生疗法。这一次，我们站在了解锁人类潜在再生能力的起点上。
参考文献：[1] Zhulyn, Olena, et al. Evolutionarily divergent mTOR remodels translatome for tissue regeneration. Nature 620.7972 (2023): 163-171.
[2] Lin, W., et al., Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch.Science, 2025. 388(6754): p. eadp0176.
[3] White, J.A., et al., A zebrafish retinoic acid receptor expressed in the regenerating caudal fin. Development, 1994. 120(7): p. 1861-72.
[4] Duerr, T.J., et al., Retinoic acid breakdown is required for proximodistal positional identity during axolotl limb regeneration. Nat Commun, 2025. 16(1): p. 4798.
[5] Allen, S.P., M. Maden, and J.S. Price, A role for retinoic acid in regulating the regeneration of deer antlers. Dev Biol, 2002. 251(2): p. 409-23.
出品：科普中国
作者：李玉欢（吉林大学）
监制：中国科普博览
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